Sam Fisher (Stimme im Original: Liev Schreiber) ist schon lange aus der geheimen Welt der Spionage zurückgetreten. Als die junge Agentin Zinni McKenna (Kirby Howell-Baptiste) jedoch schwer verletzt vor seiner Tür auftaucht und hochbrisante Daten bei sich hat, bleibt ihm keine andere Wahl: Er muss erneut in den Einsatz. Zinnia ist zur Zielscheibe einer globalen Verschwörung geworden, die ihre eigenen Pläne zur Neuordnung der Welt verfolgt. Während Gegner aus dem Dunkeln angreifen und kein Platz mehr sicher zu sein scheint, wird Fisher in die Lage versetzt, seine Fähigkeiten als Spion und seine Erfahrung als Kämpfer erneut unter Beweis zu stellen. Doch dieses Mal ist mehr auf dem Spiel als jemals zuvor: Es geht nicht nur um sein eigenes Leben, sondern auch um die fragile Stabilität einer gesamten Weltordnung.